30 března, 2020 Přehled hodnocených léčiv na nemoc COVID-19

Přehled hodnocených léčiv na nemoc COVID-19

Státní ústav pro kontrolu léčiv průběžně informuje o aktuálním stavu výzkumu léčivých látek nebo léčivých přípravků, které nyní procházejí hodnocením účinnosti a bezpečnosti na léčbu nemoci COVID-19.

Nejlevnější roušky

V popředí zájmu jsou nyní zejména čtyři možnosti léčby, které rovněž zaštiťuje Světová zdravotnická organizace (WHO) jako globální klinické hodnocení sjednocené pod zkratku SOLIDARITY. Jedná se o remdesivir, chlorochin nebo hydroxychlorochin, lopinavir/ritonavir a lopinavir/ritonavir v kombinaci s interferonem beta.

V čínském doporučení na léčbu nemoci COVID-19 jsou uvedeny interferon alfa (IFN-α; k inhalačnímu podání), lopinavir/ritonavir, ribavirin, chlorochin a umifenovir (viz 3 a 4).

Upozorňujeme, že ve všech níže uvedených případech se jedná pouze o experimentální léčbu. Žádné z léčiv není zatím oficiálně schváleno (registrováno) k léčbě nemoci COVID-19. Uvažované přípravky, pokud jsou registrovány, jsou obvykle určeny k léčbě jiných onemocnění, a proto jakékoliv použití v neindikovaných situacích musí být velmi pečlivě zvažováno. I v těchto případech platí, že přínosy léčby by měly převládat nad jejími riziky. Z toho důvodu nelze předpokládat, že by se dané přípravky distribuovaly ihned ve větším množství široké populaci k léčbě nemoci COVID-19. Rovněž bychom rádi varovali před nákupem neschválených léčiv prostřednictvím internetu. Varování před takovými nákupy zveřejnila i EMA (viz 5).

Obchodní (tj. komerční) názvy léčivých přípravků záměrně neuvádíme.

Ve výčtu níže nejsou uvedeny veškeré léčivé přípravky, u kterých probíhá klinické hodnocení k léčbě nemoci COVID-19 (aktuálně se v celkovém přehledu – viz 1 – nachází přibližně 545 klinických hodnocení), ale pouze ty léčivé přípravky, které se jeví jako nejperspektivnější. Státní ústav pro kontrolu léčiv průběžně monitoruje odbornou literaturu i internetové zdroje a je napojen na pracovní skupiny a výbory Evropské agentury pro léčivé přípravky (EMA), v rámci nichž se aktuality v oblasti léčby nemoci COVID-19 rovněž pravidelně řeší.

ANTIMALARIKA

Chlorochin (CQ) a hydroxychlorochin (HCQ) jsou dvě různé léčivé látky, které bývají často nesprávně zaměňovány. Ačkoliv se jedná o příbuzné látky (HCQ je méně toxickým derivátem CQ), nejsou identické a mohou se lišit jak účinností, tak zejména spektrem nežádoucích účinků. Obě byly původně určeny k léčbě malárie, nicméně používají se také v oblasti revmatologie k léčbě revmatoidní artritidy nebo k léčbě systémového lupusu. CQ i HCQ mohou při léčbě nemoci COVID-19 interagovat s jinou experimentální léčbou lopinavirem/ritonavirem (viz níže), což může vést k prodloužení QT intervalu (tj. může vést k fatálním srdečním arytmiím).

Chlorochin (CQ)
První výsledky získané v Číně ukázaly schopnost CQ snížit závažnost pneumonie (zápalu plic), zkrátit trvání příznaků nemoci COVID-19 a dobu přítomnosti viru v organismu s přijatelnou bezpečností (viz 6). Na základě této studie je CQ uveden v čínském doporučení k léčbě nemoci COVID-19 (viz 3 a 4). Obě látky, CQ i HCQ, si jsou mechanismem účinku proti virům podobné (viz 7). CQ však oproti HCQ není v některých zemích dostupný. To se týká také České republiky, kde CQ není součástí žádného registrovaného léčivého přípravku. CQ má horší bezpečnostní profil než HCQ a jeho použití je spojeno s více nežádoucími účinky, než je tomu u HCQ. Proto je preferováno použití HCQ namísto CQ (viz 8).

Hydroxychlorochin (HCQ)
Z důvodu vyšší protivirové aktivity in vitro (viz 9), nižší toxicity a lepší dostupnosti je použití HCQ preferováno před použitím CQ. Je však třeba upozornit, že i přes lepší bezpečnostní profil hrozí riziko z předávkování a vzniku lékových interakcí.
Z výsledků nedávné studie u 36 hospitalizovanch pacientů, z nichž 26 byl podán HCQ (u 6 pacientů souběžně s azithromycinem), viz 10, vyplynulo, že i přes malý počet pacientů ve studii byla léčba HCQ spojena s významným snížením/vymizením virové nálože u pacientů s nemocí COVID-19 a účinek HCQ byl posílen azithromycinem. Vzhledem k malému množství pacientů zařazených do studie je však nezbytné provést další klinické studie, aby mohl být účinek HCQ definitivně potvrzen. Tato studie je rovněž kritizována pro zásadní metodologické nedostatky. V jiné studii (viz 31) na 30 pacientech naopak nebyl prokázán vliv HCQ na snížení/vymizení virové nálože.

Azithromycin je antibiotikum používané k léčbě infekčních onemocnění způsobených bakteriemi, nicméně některé studie ukazují jeho možný antivirový účinek v dýchacích cestách (viz 1112 a 13). Tento antivirový účinek konkrétně proti SARS-CoV-2 prozatím nebyl prokázán. Skutečný klinický efekt azithromycinu jako přídatné léčby k HCQ musí také potvrdit další klinické studie. Není prokázáno, že by samotný azithromycin měl klinický efekt na nemoc COVID-19.
Jak HCQ, tak azithromycin prodlužují QT interval. Jejich společné použití je tedy opět velmi rizikové z hlediska možného vzniku fatálních srdečních arytmií. Taková léčba musí probíhat za současného sledování EKG pacientů. Podávání samotného HCQ je kromě rizika srdečních komplikací spojeno i s rizikem hypoglykemie (poklesem hladiny cukru – glukózy – v krvi). Byly také hlášeny případy hypoglykémie včetně ztráty vědomí, která může být u pacientů, kteří berou léky na cukrovku (antidiabetika) nebo i pro ty bez antidiabetik život ohrožující. Dlouhodobé podávání a překročení doporučené denní dávky rovněž zvyšuje riziko retinopatie (poškození sítnice a tím i poškození zraku).
Podávání HCQ, ať už v kombinaci s azithromycinem nebo bez něj, není tedy určeno k samoléčbě a už vůbec ne k preventivnímu (profylaktickému) podávání.

ANTIVIROTIKA

Jako nadějná léčba nemoci COVID-19 jsou zmiňována zejména antivirotika. V řadě případů je jejich možný účinek odvozován pouze z molekulárního modelování (tzv. molecular docking) a nebyl ověřen v klinické praxi (viz 14). Tato antivirotika (indinavir, saquinavir, nelfinavir, tipranavir, amprenavir, fosamprenavir, galidesivir) proto nejsou do přehledu zahrnuta, nicméně SÚKL sleduje aktuální vývoj i v této oblasti.

Remdesivir
Jedná se o antivirotikum, které bylo původně vyvinuto k léčbě onemocnění způsobených viry Ebola a Marburg. V USA a v některých zemích EU nyní probíhá klinické hodnocení na ověření účinnosti remdesiviru k léčbě nemoci COVID-19. Vybraným pacientům, kteří mají potvrzenou infekci novým typem koronaviru, jsou hospitalizováni a jejich zdravotní stav vyžaduje umělou plicní ventilaci, je tato léčba zpřístupněna i v ČR, a to na základě výjimky Ministerstva zdravotnictví ČR (viz 15), k níž dal SÚKL souhlasné stanovisko (viz 16).

Lopinavir/ritonavir
Jedná se o kombinaci 2 léčivých látek s protivirovým působením, která je v EU centralizovaně registrována v kombinaci s dalšími antiretrovirovými přípravky k léčbě infekcí vyvolaných virem lidské imunodeficience (HIV-1). O této léčbě je uvažováno vzhledem k tomu, že bezpečnost těchto látek je doložena z používání u pacientů s HIV a předpoklad účinnosti vychází z in vitro (tj. laboratorních) studií a molekulárního modelování. Nicméně v nedávné studii (viz 17) u 199 pacientů hospitalizovaných s nemocí COVID-19, kdy byla kombinace lopinavir/ritonavir podána 99 z nich, se ukazuje, že nebyl pozorován dostatečný benefit ve srovnání s těmi pacienty, kteří nebyli touto kombinací léčeni. Další studie by měly potvrdit, nebo vyvrátit, zda bude tato kombinace v léčbě nemoci COVID-19 účinná.

Ribavirin
Jedná se o antivirotikum, které je v ČR registrováno a indikováno v kombinaci s dalšími léčivými přípravky k léčbě chronické hepatitidy C. K léčbě nemoci COVID-19 se nezkouší samostatně, ale vždy v kombinaci s jinými léčivy (např. se sofosbuvirem nebo interferonem nebo s kombinací lopinavir/ritonavir). Například dle korejských pokynů k léčbě nemoci COVID-19 (viz 18) se nedoporučuje použití ribavirinu a interferonu jako léku první volby kvůli riziku nežádoucích vedlejších účinků. Použití těchto léků však může být zváženo, pokud je léčba lopinavirem, ritonavirem, CQ nebo HCQ neúčinná. Účinnost ribavirinu k léčbě nemoci COVID-19 musí být potvrzena v dalších klinických studiích.

Favipiravir
Léčivý přípravek s léčivou látkou favipiravir je registrován v Japonsku k léčbě chřipky. V ČR ani EU registrován není. V licenci je rovněž vyráběn jako generikum v Číně pro potřeby tamních klinických hodnocení. Jedno z nich již bylo ukončeno (viz 19). V tomto klinickém hodnocení byl podán favipiravir 120 pacientům s nemocí COVID-19 a přispěl k jejich rychlejšímu uzdravení. Nejedná se však o definitivní potvrzení účinnosti tohoto přípravku. Favipiravir dle studie účinkuje spíše v počáteční fázi onemocnění. V uvedené studii byla léčba favipiravirem srovnávána s umifenovirem (viz níže). Ministerstvo zdravotnictví ČR společně se SÚKL jsou nyní ve fázi vyjednávání s Japonskem k zajištění dodávek tohoto léčiva.

Umifenovir
Jedná se o antivirotikum používané k léčbě chřipky v Rusku a v Číně. Ve výše uvedené studii dopadl ve srovnání s favipiravirem hůře. V jiné studii, na malém počtu 16 pacientů, se naopak ukázalo, že umifenovir doplněný kombinací lopinavir/ritonavir vykazoval lepší efekt než samotná kombinace lopinavir/ritonavir (viz 20). Umifenovir by zřejmě mohl lépe účinkovat v kombinaci s jinými antivirotiky. K definitivnímu potvrzení tohoto předpokladu je však třeba vyčkat výsledků dalších klinických studií.

Atazanavir
Jedná se o antivirotikum, které je v EU centralizovaně registrované v indikaci léčby dospělých infikovaných HIV-1, a to v kombinaci s jinými antiretrovirovými léky. Jako možný kandidát k léčbě nemoci COVID-19 byl vybrán na základě molekulárního modelování. Ve Švýcarsku (viz 21)  je uváděn jako lék druhé volby pro léčbu těžké formy nemoci COVID-19, a to v kombinaci s ritonavirem.

Darunavir
Je registrován v EU centralizovanou procedurou a určen v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě pacientů s infekcí způsobenou virem lidské imunodeficience (HIV-1). Neoficiální a nepodložené zprávy uvádějí možný účinek kombinace antivirotik s darunavirem, případně kombinace darunaviru a cobicistatu k léčbě nemoci COVID-19. Sám držitel rozhodnutí o registraci tohoto přípravku ale uvedl, že nemá žádné důkazy, že by darunavir vykazoval jakýkoli účinek proti viru SARS-CoV-2 (viz 22).

Cobicistat
Jedná se o antivirotikum, které je v kombinaci s darunavirem registrováno v EU centralizovanou procedurou a je určeno v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě pacientů s infekcí způsobenou virem lidské imunodeficience (HIV-1). Jako monokomponentní léčivý přípravek je také centralizovaně registrován a indikován k optimalizaci farmakokinetiky atazanaviru nebo darunaviru v rámci kombinované antiretrovirové terapie u dospělých infikovaných virem lidské imunodeficience typu 1 (HIV-1). Podobně jako u darunaviru dosud nebyl prokázán jeho účinek na léčbu nemoci COVID-19.

Baloxavir
Jedná se o antivirotikum, které je registrováno v USA k léčbě chřipky. Žádost o centralizovanou registraci, rovněž v indikaci chřipky, byla v prosinci 2019 předložena EMA. V současné době s tímto antivirotikem probíhá klinické hodnocení v kombinaci s favipiravirem a lopinavirem/ritonavirem. Jedná se o potenciálního kandidáta, nicméně jeho účinnost k léčbě nemoci COVID-19 nebyla zatím ověřena

KORTIKOSTEROIDY

WHO v současné době nedoporučuje rutinní používání kortikosteroidů u pacientů infikovaných virem SARS-CoV-2. Dostupné údaje naznačují, že kortikosteroidy nevykazují přínos pro přežití pacientů s nemocí COVID-19 a mohou být naopak pro takové pacienty rizikové (viz 23). CPAM (China International Exchange and Promotive Association for Medical and Health Care) uvádí, že použití kortikosteroidů k léčbě nemoci COVID-19 je kontroverzní, a proto by se měly používat s opatrností (viz 24).

BIOLOGICKÉ/BIOTECHNOLOGICKÉ LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY

Tocilizumab
Léčivý přípravek s léčivou látkou tocilizumab je registrován v EU centralizovanou procedurou jako biologická léčba revmatoidní artritidy a v posledních letech nalezl tento lék také využití u pacientů se život ohrožujícím syndromem z uvolnění cytokinů (CRS). Existují případové studie z různých oblastí celého světa popisující použití tocilizumabu u pacientů s nemocí COVID-19. Předběžné údaje z nerecenzovaného čínského klinického hodnocení zahrnujícího 20 pacientů se závažnou nebo kritickou infekcí SARS-CoV-2 (viz 25) uvádí rychlé snížení horečky a sníženou potřebu kyslíkové terapie během několika dnů po podání tocilizumabu spolu s terapií zahrnující lopinavir, methylprednisolon a jinou úlevovou medikaci. Další data podporující tyto nálezy jsou ale velmi omezená. V Číně je tocilizumab používán k léčbě pacientů s nemocí COVID-19 pří těžkém poškození plic a při vysokých hladinách IL-6 (interleukinu 6). Předpokládaným mechanismem účinku je možné zmírnění zánětlivé reakce v plicích související s uvolněním IL-6 (viz 26).

Intereferony
Je známo, že interferony (a, b) mohou stimulovat protivirovou odpověď vrozeného imunitního systému. Interferon alfa (IFN-α) v inhalační formě je zmíněn v čínském doporučení k léčbě nemoci COVID-19 (viz 3 a 4). Kombinace interferonu beta (IFN-β) společně s lopinavirem/ritonavirem je zvažována jako možná varianta léčby nemoci COVID-19 na základě použití u infekce MERS způsobené podobným koronavirem (MERS-CoV), nicméně výsledky nejsou konzistentní (viz 27). Účinnost na replikaci viru MERS-CoV na myším modelu byla vyšší u remdesiviru než u kombinace lopinavir/ritonavir s IFN-β (viz 28). Interferony dále ukazují jistou schopnost potlačovat replikaci viru SARS in vitro (tj. laboratorně), jejich skutečný klinický přínos by ale měl být ještě ověřen klinickými studiemi.

Konvalescentní plazma
Jedná se o plazmu pacientů, kteří prodělali onemocnění COVID-19 a jejichž plazma obsahuje dostatečné množství protilátek proti SARS-CoV-2. Podobný přístup se zkoušel i při použití konvalescentní plazmy u onemocnění způsobeného virem Ebola. V Číně byla podána konvalescentní plazma 245 pacientům s onemocněním COVID-19 a u 91 z nich došlo ke zlepšení stavu. Možné zajištění této léčby pro potřeby pacientů v ČR je nyní diskutováno na úrovni odborných společností, Ministerstva zdravotnictví ČR a SÚKL. Jeho dostupnost však bude limitována množstvím potenciálních dárců plazmy.

Vakcíny proti SARS-CoV-2
V současné době se v klinickém hodnocení nacházejí 2 vakcíny (u jedné probíhá klinické hodnocení fáze 1 v Číně, u druhé hodnocení téže fáze v USA) a 48 kandidátských vakcín je v preklinickém testování (viz 29).

Léčba kmenovými buňkami
V současné době není k dispozici dostatek dat, která by prokazovala bezpečnost a účinnost léčby onemocnění COVID-19 založené na kmenových buňkách. Studie s tímto druhem léčby teprve probíhají (zejména v Číně). Prohlášení k tomuto tématu vydala i Mezinárodní společnost pro výzkum kmenových buněk (International Society for Stem Cell Research, ISSCR). Informuje v něm, že v současnosti není žádný schválený postup založený na kmenových buňkách k léčbě a prevenci nemoci COVID-19 (viz 30). S tímto stanoviskem se SÚKL plně ztotožňuje.

SLOVNÍČEK

Centralizovaná registrace
 – hodnocení zajišťuje EMA ve spolupráci se zástupci jednotlivých zemí; vlastní registraci uděluje Evropská komise; tato registrace platí ve všech členských státech EU, Norsku a Islandu

COVID-19
 – coronavirus disease 2019, onemocnění způsobené virem 2019-nCoV

CPAM – China International Exchange and Promotive Association for Medical and Health Care

CQ – chlorochin (anglicky chloroquine)

CRS – syndrom z uvolnění cytokinů (cytokine release syndrome) nebo také „cytokinová bouře“; při tomto syndromu dochází k závažné imunitní reakci, při níž tělo produkuje imunitní buňky a proteiny (bílkoviny), které mohou zničit ostatní orgány

EMA – European Medicines Agency, Evropská agentura pro léčivé přípravky

Fáze 1 – fáze klinického hodnocení, kdy zpravidla dochází k prvnímu podání léčivého přípravku člověku, v rámci této fáze se hodnotí bezpečnost léčivého přípravku

HCQ – hydroxychlorochin (anglicky hydroxychloroquine)

IFN – interferon

IL-6 – interleukin-6; jedná se o látku, která se podílí na regulaci imunitních dějů; IL-6 stimuluje zánětlivé a autoimunitní procesy v mnoha nemocech

In vitro – lat. „ve skle“; jedná se o výzkum prováděný v umělých podmínkách laboratoře („ve zkumavce“)

Léková interakce – vzájemné ovlivnění dvou anebo více léků mezi sebou

MERS-CoV – Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus; 2019-nCoV je příbuzný koronaviru MERS-CoV

MERS – Middle East Respiratory Syndrome; středovýchodní respirační syndrom; toto onemocnění způsobené virem MERS-CoV probíhalo v letech 2013 – 2015

Preklinické testování – testování, které zpravidla předchází klinickému hodnocení u člověka, může se jednat o zkoušky v laboratoři, na buněčných kulturách nebo na zvířatech

SARS-CoV-2 – také označován jako 2019-nCoV; zkratka pro nový typ koronaviru způsobujícího onemocnění COVID-19 (SARS = Severe Acute Respiratory Syndrome, těžký akutní respirační syndrom; CoV = Coronavirus, koronavirus; číslovka 2 znamená, že se jedná v pořadí o druhý příbuzný koronavirus, první v pořadí byl SARS-CoV-1, který byl původcem epidemie onemocnění SARS, která se v letech v letech 2002-2003 rozšířila do 30 zemí světa)

DOPORUČENÉ ODKAZY
Stránky Ministerstva zdravotnictví ČR věnované koronaviru: https://koronavirus.mzcr.cz
Stránky Státního zdravotního ústavu věnované koronaviru: http://szu.cz/tema/prevence/2019ncov
Stránky WHO věnované koronaviru: https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019
WHO update on research activities for novel coronavirus:  https://www.who.int/blueprint/priority-diseases/key-action/novel-coronavirus/en/
WHO: International Clinical Trials Registry Platform (přehled klinických studií na nemoc COVID-19 ve světě) https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/covid-19-trials.xls?sfvrsn=a8be2a0a_4
Interim Clinical Guidance for Patients Suspected of/confirmed with COVID-19 in Belgium, verze 5, 24. 3. 2020: https://epidemio.wiv-isp.be/ID/Documents/Covid19/COVID-19_InterimGuidelines_Treatment_ENG.pdf
EMA: Coronavirus Disease COVID-19: https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/public-health-threats/coronavirus-disease-covid-19#what’s-new-section
Evropské středisko pro prevenci a kontrolu nemocí (European Centre for Disease Prevention and Control, ECDC) https://www.ecdc.europa.eu/en/novel-coronavirus-china
Národní institut zdraví (National Institutes of Health, NIH), USA: https://www.nih.gov/coronavirus
Centrum pro kontrolu nemocí (Centers for Disease Control and Prevention, CDC), USA: https://www.coronavirus.gov

REFERENCE
WHO: International Clinical Trials Registry Platform: https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/covid-19-trials.xls?sfvrsn=a8be2a0a_4

ISRCTN Registry, ISRCTN83971151, Public health emergency SOLIDARITY trial of treatments for COVID-19 infection in hospitalized patients: https://doi.org/10.1186/ISRCTN83971151

Dong L et al. Discovering drugs to treat coronavirus disease 2019 (COVID-19). Drug Discov Ther. 2020;14(1):58-60. https://www.jstage.jst.go.jp/article/ddt/14/1/14_2020.01012/_pdf/-char/en

Chinese Clinical Guidance for COVID-19 Pneumonia Diagnosis and Treatment (7th edition): http://kjfy.meetingchina.org/msite/news/show/cn/3337.html

EMA: COVID-19: Beware of falsified medicines from unregistered websites:  https://www.ema.europa.eu/en/news/covid-19-beware-falsified-medicines-unregistered-websites

Gao J et al. Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Biosci Trends. 2020 Mar 16;14(1):72-73. https://www.jstage.jst.go.jp/article/bst/14/1/14_2020.01047/_pdf/-char/en

Tan YW et al. An evaluation of Chloroquine as a broad-acting antiviral against Hand, Foot and Mouth Disease. Antiviral Res. 2018 Jan;149:143-149. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0166354217303418

Sahraei Z et al. Aminoquinolines Against Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): Chloroquine or Hydroxychloroquine. Int J Antimicrob Agents. 2020 Mar 16: 105945. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0924857920300959?via%3Dihub#bib0009

Liu J et al. Hydroxychloroquine, a less toxic derivative of chloroquine, is effective in inhibiting SARS-CoV-2 infection in vitro. Cell Discov. 2020 Mar 18;6:16. doi: 10.1038/s41421-020-0156-0. eCollection 2020. https://www.nature.com/articles/s41421-020-0156-0

10 Gautret P et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents. 2020 Mar 20:105949. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0924857920300996?via%3Dihub

11 Schögler A et al. Novel antiviral properties of azithromycin in cystic fibrosis airway epithelial cells. Eur Respir J. 2015 Feb;45(2):428-39. https://erj.ersjournals.com/content/45/2/428

12 Iannetta M et al. Azithromycin Shows Anti-Zika Virus Activity in Human Glial Cells. Antimicrob Agents Chemother. 2017 Aug 24;61(9). https://aac.asm.org/content/61/9/e01152-17

13 Gielen V et al. Azithromycin induces anti-viral responses in bronchial epithelial cells. Eur Respir J. 2010 Sep;36(3):646-54. https://erj.ersjournals.com/content/36/3/646

14 Potential Therapeutic Agents for COVID-19 Based on the Analysis of Protease and RNA Polymerase Docking:  https://www.preprints.org/manuscript/202002.0242/v1

15 Ministerstvo zdravotnictví povolilo distribuci, výdej a používání neregistrovaného léčivého přípravku Remdesivir: https://www.mzcr.cz/dokumenty/ministerstvo-zdravotnictvi-povolilo-distribucivydej-a-pouzivani-neregistrovane_18755_1.html

16 SÚKL vydal kladné stanovisko k použití přípravku Remdesivir: http://www.sukl.cz/sukl/sukl-vydal-kladne-stanovisko-k-pouziti-pripravku-remdesivir

17 Cao B et al. A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020 Mar 18. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2001282

18 Physicians work out treatment guidelines for coronavirus: http://www.koreabiomed.com/news/articleView.html?idxno=7428

19 Favipiravir versus Arbidol for COVID-19: A Randomized Clinical Trial:  https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.17.20037432v1.full.pdf

20 Deng L et al.Arbidol combined with LPV/r versus LPV/r alone against Corona Virus Disease 2019: A retrospective  cohort study. J Infect. 2020 Mar 11. pii: S0163-4453(20)30113-4. https://www.journalofinfection.com/article/S0163-4453(20)30113-4/fulltext

21 Interim Clinical Guidance for Patients Suspected of / confirmed with COVID-19 in Belgium: https://epidemio.wiv-isp.be/ID/Documents/Covid19/COVID-19_InterimGuidelines_Treatment_ENG.pdf

22 Lack of evidence to support use of darunavir-based treatments for SARS-CoV-2:  https://www.jnj.com/lack-of-evidence-to-support-darunavir-based-hiv-treatments-for-coronavirus

23 WHO: Clinical management of severe acute respiratory infection when novel coronavirus (nCoV) infection is suspected: https://www.who.int/publications-detail/clinical-management-of-severe-acute-respiratory-infection-when-novel-coronavirus-(ncov)-infection-is-suspected

24 A rapid advice guideline for the diagnosis and treatment of 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) infected pneumonia (standard version) https://mmrjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40779-020-0233-6

25 Effective Treatment of Severe COVID-19 Patients with Tocilizumab
https://www.ser.es/wp-content/uploads/2020/03/TCZ-and-COVID-19.pdf

26 Conti P et al. Induction of pro-inflammatory cytokines (IL-1 and IL-6) and lung inflammation by Coronavirus-19 (COVI-19 or SARS-CoV-2): anti-inflammatory strategies. J Biol Regul Homeost Agents. 2020 Mar 14;34(2). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32171193

27 Arabi YM et al. Middle East Respiratory Syndrome. N Engl J Med. 2017 Feb 9;376(6):584-594. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28177862

28 Sheahan TP et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat Commun. 2020 Jan 10;11(1):222. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6954302/

29 Draft landscape of COVID-19 candidate vaccines – 21 March 2020 https://www.who.int/blueprint/priority-diseases/key-action/novel-coronavirus-landscape-ncov-21march2020.PDF?ua=1

30 ISSCR Statement Regarding the Marketing of Unproven Stem Cell Treatments for COVID-19: https://www.isscr.org/news-publicationsss/isscr-news-articles/article-listing/2020/03/06/isscr-statement-regarding-the-marketing-of-unproven-stem-cell-treatments-for-covid-19

31 A pilot study of hydroxychloroquine in treatment of patients with common coronavirus disease-19 (COVID-19): http://www.zjujournals.com/med/EN/10.3785/j.issn.1008-9292.2020.03.03